华辉安健科学创始人李文辉：我们不做追随者 ｜高瓴时光机

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决定创业的那一刻，需要怎样的驱动力？如果创业是一场旅程，那么决定方向的关键时刻，是什么样子？是什么最终塑造了「创业者」这个身份标签，以及其背后的本质？在起点与“奇迹”之间，所谓的创业者精神，如何带领我们义无反顾闯入未知？

欢迎来到「高瓴时光机」Vol.22，在这里，我们记录与创业者们相关的关键时刻。在这些关于过去、现在和未来的坦诚分享和剖白中，相信你也将能和我们一样，获得一些启示。本期嘉宾，我们邀请到了华辉安健科学创始人李文辉。在与高瓴的对话中，李文辉回顾了他的成长经历，发现乙肝病毒受体的艰辛过程，抗新冠药物的研究机制，和对科学研究的思考。

因发现乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒感染人类肝细胞的关键受体——牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP），北京生命科学研究所（National Institute of Biological Science, NIBS）资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授、华辉安健科学创始人李文辉于近日获得了2022年未来科学大奖之生命科学奖。

早在2020年，李文辉就荣获了全球乙肝领域最高奖——“巴鲁克·布隆伯格奖”，这是中国科学家首次获得该奖。

李文辉2001年博士毕业于中国协和医科大学中国医学科学院病原生物学专业，随后前往哈佛大学进行博士后研究，主要的研究方向就是重要的病毒感染机制及其防治。

全球约有3亿慢性乙肝病毒感染者，其中每年都有将近100万人死于由乙肝病毒感染引起的相关疾病，其导致的肝硬化和肝癌在中国每年夺走30万人的生命。

乙肝病毒从20世纪70年代就被确认了，但是经过40多年的医学发展，世界顶尖科学家都没能找到它是通过什么受体进入肝细胞。自上世纪90年代以来，市面上仅有干扰素和核苷类药物两种用于乙肝治疗，直到2018年才上市了第三类乙肝药物重组细胞因子基因衍生蛋白，乙肝患者长期面临用药选择少的难题。

小小的乙肝病毒只有40纳米，比一根头发丝还要细万倍以上。为了解决这个世界级难题，李文辉团队花了5年多的时间，终于在2012年年初发现了这个受体——NTCP。这项研究被认为是乙肝研究领域的巨大进步，对病毒性肝炎的基础与临床研究都将产生深远的影响。

除了是国际首位NTCP的发现者，李文辉还是国际首位SARS 病毒受体ACE2的发现者。

因为冠状病毒的再次流行，他和团队决心研发一款广谱的新冠药物。SARS病毒，感染人细胞的受体是ACE2，新冠病毒的受体也是ACE2，所以新冠病毒与非典病毒是近亲。

目前，李文辉团队研发的抗新冠治疗药物正在临床试验II期，就是针对受体做文章，通过Fc融合蛋白，与受体结合，阻止新冠感染。

耳濡目染

 高瓴 ：首先和我们分享下您的成长经历吧，对后来的人生选择有什么影响？

 李文辉 ：我妈妈是医生，她原来是在乡村卫生院，我们家就在卫生院的后面。我印象很深的是我妈很忙，经常要看高烧病人。还有身上药水的味道，小时候给我留下了相当深的印象。经常听她和别人说，有些人救活了，有些人没有救活，我就想要是能做点啥多好。

我父亲是很老牌的大学生，学生物的，后来成为了生物老师。我很爱看家里的书，有一些还是英文原版的。虽然看不懂，但是我觉得还是挺神的。

在兰州医学院实习时，我跟着老师去病房里面看病人。那些到乙肝后期的病人，肚子明显有腹水，血管清晰可见，食管静脉可能会破裂，呕血会呕脸盆的血。患者本人还有家属真的很无助。

还有一个让我印象极深的事，我妹妹当时有一个小学的同学，在小学的时候就因为肝癌死了，很遗憾的事情。这时我就想去做点什么，又对这个东西感兴趣，就认真思考这个问题该怎么解决。

 高瓴 ：您之前是在兰州医学院预防医学系，为什么后来转到病毒领域？

 李文辉 ：预防医学里很重要的一个学科就是流行病学，流行病学的关键其实就是传染病。传染病有很多种，但是挑战最大的其实是来自病毒性疾病。从公共卫生的角度有很多措施，但是如果要从根本上解决这些疾病，肯定是要从更基础的方面去探索。

徒手攀岩

 高瓴 ：为什么要选择寻找难度极大、风险极高的乙肝病毒受体？

 李文辉 ：因为乙肝病毒受体是在整个领域里面最卡脖子的地方。如果说一般病毒受体是香山的高度，那么乙肝的受体至少是华山或者更高的高度，不在一个数量级。

我喜欢刨根问底，就越看它越有意思。有一些病毒我们会知道他为什么厉害，但是像HBV（乙型肝炎病毒）就很难看透他，从对智力的挑战上来说，还是非常有难度的。

它的难，不是最后一步难，而是每一步都难。通常要解决问题，至少有个研究体系，它连体系也没有；有体系的时候又没有工具；等有了工具以后，里面遗传的信息也没有，每一步都要自己摸索。

我觉得再大的困难都可以分解，把所谓的难点一步一步梳理出来。如果能把问题说清楚，那么问题可能已经解决了一半。

我们所做的事情就是不停地梳理，就像电影《徒手攀岩》的主人公，他从2009年就梦想着徒手攀登酋长岩，此后尝试了1000多次，准备了一年半的时间，借助绳索攀爬过近60次酋长岩。

虽然我们的工作很困难，但是就像攀岩，只要每一步都脚踏实地，而不是冒冒失失地去挑战，最后攀上高峰并不是特别让人意外的事情。

北生所的文化是做引领者，大家都是想追求卓越，我们不做追随者。别人都已经搞得差不多了，我们再去添把火的事情，不是北生所的文化。

大家时间是最宝贵的，我们还是希望做一些有挑战性的事情，推动社会整体的进步。

NTCP表达的调节。来源：frontier.ORG

 高瓴 ：经历了坚苦卓绝的努力后，终于发现了乙肝病毒受体，获得全球乙肝最高奖项，这意味着什么？

 李文辉 ：相当于我们对乙肝的认识提高到了从未有过的高度。原来一些不太明晰的概念，都因为这个受体的发现而清晰，进而指引下一步的研究。另一方面，也可以支撑研发新的药物。

原来要去做药的时候，都没有什么东西可以支撑，这是大家比较痛苦的。其实乙肝里面很多药物，比如核苷类药物，基本上是把原来做HIV（艾滋病病毒）的机制挪到了HPV上面。但以后，我们的研发就不是完全在黑暗里面摸索。我觉得还是蛮高兴的，能够让大家看到新的未来。

 高瓴 ：整个研究持续了多少年？

 李文辉 ：我其实在波士顿的时候就在想，SARS病毒搞清楚后，下一个可能感兴趣的是什么呢？我觉得乙肝我很感兴趣，那我们就去做智力上的一些锻炼吧。从那时候开始，一直到做完这个工作，我们大概应该做了15、16年了。

 高瓴 ：您之前说过乙肝病毒是一个特别好的模式病毒，这个怎么理解？

 李文辉 ：乙肝的进化太古老了。现在新冠，或者原来的非典，相对来说都是非常年轻的病毒，就这几年的事情。而乙肝在人类社会至少和人类共存了八千年以上，一直伴随着人类的进化和机体周旋，它对你的身体非常熟悉。

其实是可以把它作为一个领路者，我们可以从中学到一个外来的小小病毒，是如何和细胞打交道，如何和机体打交道的，然后把它研究透。

原则性的东西都是有共通之处的，不光局限在乙肝这一个病毒上。它的应用范围就会比较广，指导意义也比较大。这就是我们在基础科学里面喜欢去追寻的方向。做一些长远而重要的事。

我们对自然是应该充满敬畏，它的边界总是在往前走。越研究越觉得病毒的神奇，总有意想不到的方式和自然对话。

 高瓴 ：目前研发的两款治疗乙肝的药，跟我们现有的一些药物相比，主要的差异是什么？

 李文辉 ：现有的核苷类药物不能彻底解决乙肝的重要原因，就是病毒在肝脏里面还是持续感染。解决它的最直接办法，就是把它的通路给阻断，将持续感染的这种循环过程彻底打破。

HH-003其实就可以做到这一点，可以用已有的药物，或者在开发中的药物组合，然后继续往前推进。

我们是分析问题本身，并从根源上提供解决办法，然后在在临床实践中逐步调整。

再续前缘

 高瓴 ：2003年SARS爆发时，您正在哈佛做博士后，并和导师在国际上首先发现了SARS病毒的受体ACE2，能讲讲当时的故事吗？

 李文辉 ：我们当时在做HIV疫苗，到现在仍旧是科学难题，对于科学的洞见要求非常高，当时觉得很有意思。

从病毒学的角度来看，其实SARS和HIV在病毒侵入这个地方是可以很快相互切换的，能够指导非典的研究。SARS来了以后，为了解决当时最急迫的问题，我们就把手头的工作先放下来做非典。

冠状病毒等这些病毒相对在机制上还是比较简单的，一是因为很多前辈做了非常扎实的工作，只要按照基本逻辑去做，路线图还是比较清楚的。二是病毒学已经进展到了一定阶段，尤其在冠状病毒的领域，对于病毒感染已经建立了非常有前瞻性的认识。这些让我们觉得应该有机会去做它的受体。

真正要去实现它，需要周围环境的支持。我们的老师、同事，大家相互激发，加上原来实验室的长期积累，让我们一下就可以走到最前沿。

 高瓴 ：SARS结束后，冠状病毒的研究如何应用到了新冠病毒上？

 李文辉 ：SARS以后，我和夫人隋建华（2003年时，隋建华在哈佛做博士后研究）对冠状病毒继续做了一段时间。新冠以后，再回想起原来的“老冠”，其实在分子和细胞层面最基本的层面是并没有本质上的差别，很多基本原则、概念、方法都是一致的。基于过去对于冠状病毒的认识还有积累的经验，我们就可以设计用受体本身作为反击的武器，对付不停突变的病毒。

理论上讲，新冠病毒是RNA病毒，虽然突变率可能稍微要低一些，但是它毕竟是能够突变的。我们从以前的研究中了解，它是用ACE2作为受体，而ACE2对于病毒来说是一个很好的入侵门户，给病毒提供了很多选择性。

从病毒学一般规律来说，疾病流行开来以后，在不同的选择压力下，尤其是在人群免疫的选择压力下，一定会突变。突变途径在一定程度上还是比较难以预测的，在这种情况下就需要抗突变药物，以不变应万变。这样的药物要是能做出来的话，会有长期的价值。

华辉安健研发的HH-120从设计上解决了病毒逃逸突变问题

 高瓴 ：正在研发的这款抗新冠药物作用机制是什么？

 李文辉 ：举个例子，就是把这个病毒的受体本身取下，再把它串起来，相当于把门上的门板卸下来，然后把将近十个门板串到一块作为盾牌。盾牌可以在病毒入侵细胞之前把它们挡在外面，有效防止病毒感染。我们在盾牌上安装了机关，万一细胞被感染了，盾牌上的Fc片段就可以吸引免疫细胞来控制疾病感染进程。HH-120这个多聚体有40纳米，像一朵十个花瓣的雪花。

病毒大概是100-120纳米，因此十个盾牌就可以有效地阻断病毒感染，使疾病的感染循环停下来。这种设计在以前是没有的。

安全性高是它非常大的特点。因为ACE2就是身体的一部分，虽然经过最小化改造，但是这个成分和身体都是一样的，我们还把可能引起副反应的酶活性去掉了。所以它的安全性很好，对于小分子药不太耐受的人也可以用。

我觉得很重要的是，能够产生并做成药物。并且，还可以把它做成雾化吸入和鼻喷雾剂，这一系列的过程在科学上还是非常有挑战的。

 高瓴 ：做成雾化的剂型其实挑战很大，您和团队是如何克服的呢？

 李文辉 ：其实刚开始是没想做这么难的，但是后来我们发现这个分子如果打在血管里效果并不好，因为它到不了肺上。如果要很好地发挥作用，最直接的就是雾化。但是这么大的分子，做成雾化确实很难，但是我们还是想，总要试一下，我们经常说理论是苍白的。

我也和王所（王晓东院士）去商量，我说这个还是挺难的，概率不是很大，但王所很支持，鼓励我们还是要去做，要不成我们就死心了。现在回想起来，我们其实做对了很多事情，包括这个分子设计上。

我觉得我们团队的特点是，不盲目尊从现有理论，实践出真知。要行就是行，要不行就算了，关键是要小步快跑。

大道至简

 高瓴 ：能和我们分享下您对科研的思考吗？

 李文辉 ：我喜欢化繁为简，识别出什么是最关键的东西，一步一步剖析清楚，再难的问题都可以分解。

化繁为简，就是从现有认知里把已经清楚的问题和不清楚题的问题分开，把认知建立在前一步的基础之上。千里之行始于足下，只要是一步步往前走，即使走错了退回来，再重新走，也总是在前进的。

我们在科研上其实就是这样做的。很多问题开始看起来好像头绪很多，但是可以把它分解成很多小问题，再重新提炼想法。持续走下去的话，再难的问题也都可以解决。

但是有时候受制于技术和认知的边界，一些问题到目前是无解的。那我们就可以绕开这个问题，然后继续往前走，但是可以回头再看一看，这个问题是不是随着认知的提高而出现新的解决方案，回头再把它解决。那你总是在能解决的基础上，去解决看似不能解决的问题。

我经常和同事说，即使有一万个难题，也要一个一个去解决，不要因为看起来太难就不去做，因为再大的难题分解完以后，只要努力还是有机会去解决的。

作为一个乐观主义者，要在战略上藐视敌人，在战术上重视敌人。你觉得这个问题能解决，但是从实际行动层面需要非常认真地基于事实往前推进。我觉得做好任何事情都应该是这样。

 高瓴 ：在研究过程中，最幸福的时刻是什么？

 李文辉 ：我觉得我每天都挺开心的。其实真正让你高兴的时候，就是解决了一个小困难或者大困难后，因为你知道你在进步，知道你肯定会到达什么地方。

总不是想一口吃个胖子，所以总是在看到我们自己，我们团队和我们每个人总是在进步的时候，还是觉得不错的。当然很多时候其实是看不到进步的，那时候就是需要调整心态。

 高瓴 ：有没有觉得特别孤独的时刻？

 李文辉 ：说实话，经常这么觉得。觉得没有队友，其实不论是同行、竞争者还有对你有帮助的人，都是队友，大家都是在同一个目标，要解决一个问题。你就会发现，队友走着走着他们就走不下去了，其实也挺遗憾的。我是觉得真正的问题，是需要大家一块来努力的。

 高瓴 ：如果有时光机的话，会选择回到过去，还是穿梭到未来？

 李文辉 ：我希望在这个时刻让我年轻，比如说让每个人的时钟倒转三十年或者二十年，但是我们不是去解决原来的问题，而是解决我们此刻所面临的问题。

 高瓴 ：您说过要一直做难而正确的事，如何理解这句话？

 李文辉 ：从长期来看，你只有做正确的事情才是有价值的，你总是想希望留下你的足迹。在科研上，只有做对的事情，才有长远的价值。高瓴我还是蛮欣赏的，都蛮实事求是的，这个标准还是挺高的。平常我们自己也在反省，目标要高，但做事要实。

 高瓴 ：获得未来科学大奖之后，您最想感谢的人是谁呢？

 李文辉 ：要感谢的人其实挺多的，现代科学不是一个人的事，天时地利人和都需要。我当时接到电话的时候，正在给我的博士生导师过生日。但最重要的人，肯定是夫人和王所。

 高瓴 ：下一步研究的目标是什么？

 李文辉 ：这个事其实经常在问自己，因为做完SARS以后我们在想，我们能超越SARS的成就可能是啥呢？比如说做个乙肝什么的，有意思又重要。现在做完乙肝，我们希望能够在力所能及的范围内推进一步，比如把病毒学作为模式一样的东西深入研究。

我现在要做的是把一个个小成绩先做出来，回头再看的时候，没准我们又能对大家有一些帮助。

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